Ungewöhnliches Hepatitis-B-Virus in Spitzmäusen entdeckt

[02.08.2019] Dieter Glebe und Joachim Geyer beteiligt

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Ungewöhnliches Hepatitis-B-Virus in Spitzmäusen entdeckt

Charlotte Brückner-Ihl Referat für Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Justus-Liebig-Universität Gießen

Studie von internationalen Forscherteams eröffnet neue Möglichkeiten zur Erforschung der Pathogenese der Viren – Hepatitis-B-Viren existieren seit Millionen Jahren

Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) sind eines der großen globalen Gesundheitsprobleme. Mehr als 240 Millionen Menschen sind weltweit mit diesem Virus chronisch infiziert und über 887.000 Infizierte sterben jährlich an den Spätfolgen der Infektion wie Leberzirrhose und Leberkrebs. Neue Möglichkeiten, die HBV-Pathogenese zu untersuchen, ergeben sich aus der Entdeckung eines ungewöhnlichen HBV der Spitzmaus: Diesem Virus fehlt ein wichtiger Immunmodulator, der für die Chronifizierung der Infektion bedeutsam ist. Dies konnten die Teams von Prof. Dr. Dieter Glebe, Leiter des Nationalen Referenzzentrums für Hepatitis-B- und D-Viren am Institut für Medizinische Virologie der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) und Prof. Dr. Jan Felix Drexler vom Institut für Virologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin gemeinsam mit weiteren Arbeitsgruppen aus dem In- und Ausland nun nachweisen. Von der JLU ist zudem die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim Geyer, Institut für Pharmakologie und Toxikologie am Fachbereich Veterinärmedizin, an der Studie beteiligt. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten rund 700 Spitzmaus-Proben aus Europa und Afrika. Ihre Studie zeigt zudem, dass das HBV bereits seit Millionen von Jahren in Säugetieren existiert. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

Die Chronifizierung der HBV-Infektion, die besonders häufig bei Infektionen von Neugeborenen oder im Kindes- und Jugendalter auftritt und oft jahrzehntelang unerkannt bleibt, bildet eines der wesentlichen Merkmale dieser Viruserkrankung. Bei allen bislang bekannten HBV der Säugetiere, auch bei dem des Menschen, wird die Chronifizierung der Infektion von dem viralen Protein HBeAg ermöglicht. Dieses Protein bildet das Virus während der Infektion. Es unterdrückt als Immunmodulator die spezifische Immunabwehr des Körpers gegen das HBV, so dass die Infektion nicht ausheilen kann und chronisch verläuft – oft mit sehr hohen Viruskonzentrationen im Blut. Beim Fehlen dieses viralen Proteins kann das Immunsystem des Körpers hingegen die beginnende Infektion erfolgreich bekämpfen.

Die neu entdeckten HBV der Spitzmäuse besitzen erstaunlicherweise nicht die genetische Fähigkeit, den Immunmodulator HBeAg zu produzieren. Trotz der Abwesenheit von HBeAg zeigten die infizierten Tiere hohe HBV-Viruskonzentrationen im Blut. „Dies weist auf eine sehr erfolgreiche, aber ungewöhnliche Infektionscharakteristik und Verbreitung des Spitzmaus-HBV in seinen Wirten hin“, so Prof. Glebe. „Da das Virus nicht in der Lage ist, menschliche Leberzellen zu infizieren, kann eine Infektion des Menschen mit diesen Viren mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Von einer Gefahr für die Bevölkerung bei Kontakt mit HBV-infizierten Spitzmäusen ist daher nicht auszugehen.“ Spitzmäuse stehen unter Artenschutz und sind wichtiger Bestandteil des Ökosystems. In früheren Arbeiten konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass andere Säugetiere als der Mensch ihre eigenen HBV-Arten tragen und dass manche dieser tierischen Viren sogar menschliche Zellen infizieren können.

Die zweite Besonderheit des nun entdeckten Virus ist, dass es nicht den bislang beim Menschen- und Affen-HBV bekannten Leber-Gallensäuren-Transporter zum Eintritt in seine Zielzellen nutzt, sondern einen bislang unbekannten Weg in die Zelle nimmt. „Wir kennen also immer noch nicht alle HBV-Rezeptormoleküle“, sagt Prof. Drexler. „Drittens zeigen unsere evolutionsbiologischen Untersuchungen, dass Hepatitis-B-Viren seit Jahrmillionen in Säugetieren existieren, vermutlich seit 80 Millionen Jahren.“

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wollen nun das ungewöhnliche Infektionsverhalten dieser Spitzmaus-HBV weiter untersuchen, die ohne den zentralen Immunmodulator HBeAg auskommen. Trotz enormer internationaler Anstrengungen konnte bislang keine effektive Therapie zur Heilung der chronischen Hepatitis B entwickelt werden. Dies liegt unter anderem daran, dass keine einfachen Tiermodelle existieren, mit denen die komplexen Wechselwirkungen der Virusinfektion mit dem Immunsystem des Wirts untersucht werden können. „Die jetzt entdeckten HBV der Spitzmäuse lassen ein geeignetes Modell zur Untersuchung der HBV-Infektion in greifbare Nähe rücken“, so Prof. Glebe.

Die Arbeiten der JLU-Teams von Prof. Glebe und Prof. Geyer wurden hauptsächlich im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1021 erbracht, der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert wird. Beteiligt an der Studie sind die JLU, die Charité, die Universität Bonn, das Universitätsklinikum Freiburg, das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg, das Friedrich-Loeffler-Institut in Greifswald/Riems sowie Universitäten und Institute in Sierra Leone, Nigeria, der Elfenbeinküste, Lettland und Russland.

Rasche et al.: Highly diversified shrew hepatitis B viruses corroborate ancient origins and divergent infection patterns of mammalian hepadnaviruses
DOI: 10.1073/pnas.1908072116

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Quelle: idw-Informationsdienst Wissenschaft



Unusual hepatitis B virus discovered in shrews

Caroline Link Referat für Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Justus-Liebig-Universität Gießen

Study by international research teams opens up new possibilities for research on the pathogenesis of viruses - Hepatitis B viruses have existed for millions of years

Infections with the hepatitis B virus (HBV) are one of the major global health problems. More than 240 million people worldwide are chronically infected with this virus and over 887,000 people die each year from the long-term consequences of the infection, such as liver cirrhosis and liver cancer. New ways to study HBV pathogenesis are emerging from the discovery of an unusual HBV in shrews: this virus lacks an important immune modulator that is important for the chronification of infection. The teams of Prof. Dr. Dieter Glebe, head of the National Reference Centre for Hepatitis B and D Viruses at the Institute of Medical Virology of the Justus Liebig University Giessen (JLU), and Prof. Dr. Jan Felix Drexler, Institute of Virology of the Charité – Universitätsmedizin Berlin, together with other research groups from Germany and abroad, have now been able to prove this. In addition, the working group of Prof. Dr. Joachim Geyer, Institute of Pharmacology and Toxicology at the Department of Veterinary Medicine at JLU, is involved in the study. They examined about 700 shrew samples from Europe and Africa. Their study also shows that HBV has existed in mammals for millions of years. The results were published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

Chronification of HBV infection, which occurs particularly frequently in newborns, childhood and adolescent infections and often remains undetected for decades, is one of the main characteristics of this viral disease. In all mammalian HBV known to date, including human HBV, the viral protein HBeAg enables the chronification of the infection. This viral protein is produced during an infection. As an immunomodulator, it suppresses the body's specific immune defence against HBV, so that the infection cannot heal and becomes chronic – often with very high virus concentrations in the blood. In the absence of this viral protein, the body's immune system can successfully fight the starting infection.

The newly discovered HBV of shrews surprisingly do not have the genetic ability to produce the immunomodulator HBeAg. Despite the absence of HBeAg, the infected animals showed high levels of HBV virus in the blood. “This indicates a very successful but unusual infection characteristic and distribution of shrew HBV in its hosts,” said Prof. Glebe. “Since the virus is unable to infect human liver cells, an infection of humans with these viruses can very probably be ruled out. A danger for the general population in contact with HBV-infected shrews is therefore not to be assumed.” Shrews are protected species and are an important part of the ecosystem. In earlier work, this team of scientists was able to show that mammals other than humans carry their own HBV species and that some of these animal viruses can even infect human cells.

The second peculiarity of the newly discovered virus is that it does not use the liver bile acid transporter known so far from human and monkey HBV to infect its target cells, but instead takes a completely unknown path into the cell. “We still do not know all HBV receptor molecules,” said Prof. Drexler. “Third, our evolutionary biological investigations show that hepatitis B viruses have existed in mammals for millions of years, probably for 80 million years.”

The scientists now hope to further investigate the unusual infection behaviour of this shrew-HBV, which does not require the presence of the key immunomodulator HBeAg. Despite enormous international efforts, no effective therapy for the cure of chronic hepatitis B has yet been developed. One of the reasons for this is that there are no simple animal models that can be used to investigate the complex interactions of the viral infection with the host's immune system. “The HBVs of shrews that have now been discovered are bringing a suitable model for the investigation of HBV infection within reach,” said Prof. Glebe.

The work of the JLU teams of Prof. Glebe and Prof. Geyer was mainly carried out within the framework of the Collaborative Research Centre SFB 1021, which is funded by the German Research Foundation (DFG). The JLU, the Charité, the University of Bonn, the University Hospital Freiburg, the Bernhard-Nocht-Institute for Tropical Medicine in Hamburg, the Friedrich-Loeffler-Institute in Greifswald/Riems as well as universities and institutes in Sierra Leone, Nigeria, the Ivory Coast, Latvia and Russia participated in the study.


Rasche et al.: Highly diversified shrew hepatitis B viruses corroborate ancient origins and divergent infection patterns of mammalian hepadnaviruses
DOI: 10.1073/pnas.1908072116

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