Marburgerin mit „MarBiNa“-Förderpreis 2017 ausgezeichnet.

Die antivirale Wirkung des Naturstoffes Silvestrol hat in Tests Erfolge in der Behandlung von Virusinfektionen gezeigt. Für ihre Forschungsarbeit erhielt Dr. Nadine Biedenkopf den Förderpreis.

Marburg.
Bereits seit 2014 vergibt die Initiative Biotechnologie- und Nanotechnologie den „MarBiNa“-Förderpreis für herausragende wissenschaftliche Leistungen junger Marburger Forscher in den Bereichen Biotechnologie und Nanotechnologie mit hohem wirtschaftlichem Praxisbezug. Getragen wird die Initiative von Wissenschaftlern aus der Region sowie von vielen auf den Gebieten Biotechnologie, Nanotechnologie und Pharmazie tätigen Unternehmen und der Universitätsstadt Marburg.
Für 2017 wird Dr. Nadine Biedenkopf für ihre Arbeit „Silvestrol als antivirales Mittel mit Breitbandwirkung“ mit dem Förderpreis ausgezeichnet. Die Preisträgerin arbeitet jeweils mit einer halben Stelle am Institut für Virologie der Philipps- Universität Marburg und im Projektmanagement am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung in Marburg. Biedenkopf erläuterte in ihrem Vortrag die Wirkung des Naturstoffs Silvestrol, der mittlerweile auch synthetisch hergestellt werden kann.
Selbst in niedriger Konzentration verfügt Silvestrol über starke antivirale Effekte.
Die Produktion der Eiweißstoffe des Virus‘ wird gehemmt, aber nicht die Produktion der Eiweißstoffe im Wirt blockiert. Diese Erkenntnisse können bei der Behandlung von Ebola und anderen Virusinfektionen von großer therapeutischer Bedeutung sein.

Quelle: Oberhessische Presse

Künstlicher Hemmstoff „made in Marburg“ soll zur Entwicklung eines Ebola-Heilmittels beitragen.

Marburger Virologen um  Professor Stephan Becker  wollen ein Arzneimittel  gegen das lebensgefährliche  Ebolavirus entwickeln. 

Marburg.
Ein künstlich hergestellter  Hemmstoff bremst  die Vermehrung des Ebolavirus.  Er könnte zudem in absehbarer  Zeit die Entwicklung eines Heilmittels  ermöglichen, das gegen  die lebensbedrohliche Ebolaseuche  hilft. Das hofft die dafür  verantwortliche Forschungsgruppe  europäischer Wissenschaftler  unter Beteiligung von  Marburger Virologen. Für den  Marburger Ebola-Forscher Professor  Stephan Becker war der  Ausbruch der Seuche im Jahr  2014 in Westafrika ein bedrückendes  Ereignis. Bei der bisher  weltweit schlimmsten Ebola-Epidemie starben zwischen  2014 und 2016 insgesamt 11 000  Menschen in Afrika.
„Gefühlt war es zunächst einmal  wie eine Niederlage“, erklärt  Becker im Gespräch mit  der OP. „Wir hatten jahrelang  in Sachen Ebolavirus gearbeitet  und wir haben es dann trotzdem  nicht geschafft, den Ausbruch  zu verhindern.“ Die Niederlage  war aber ein Ansporn,  die Forschung zu intensivieren  (siehe Artikel unten).
Jetzt stellen die Forscher ihre  neuesten Arbeiten vor. Dabei  wurde das Virus daran gehindert,  ein Enzym der befallenen  Zellen für eigene Zwecke zu  benutzen. Das Team berichtete  in Fachmagazinen über die Ergebnisse. 

Das wahrscheinlich von Fledermäusen  auf Menschen übertragene  Ebolavirus löst eine lebensbedrohliche  Fiebererkrankung  aus, die meist zum Tode  führt (siehe HINTERGRUND).  „Bislang gibt es kein Heilmittel  gegen den Erreger“, betont Becker. 
In einem Projekt des Deutschen  Zentrums für Infektionsforschung  (DZIF) tat sich Beckers  Marburger Arbeitsgruppe  mit Zellbiologen und Biochemikern  aus Dänemark und Irland  zusammen, um diese Forschungslücke  zu schließen.  Bisher wurde erst ein auch  beim Menschen einsetzbarer  Präventiv-Impfstoff entwickelt,  der verhindert, dass sich Angehörige  oder Pfleger von Ebola-Erkrankten bei ihnen anstecken  können. 
Die jetzt vorgelegte Studie  könnte nach Ansicht von Becker  aber in Kombination mit  weiteren geplanten Studien erfolgversprechende  neue Möglichkeiten  eröffnen, um Ebolaerkrankte  effektiv zu behandeln.  Neues Verfahren  der Bildgebung  „Das kann ein wichtiger Schritt  auf dem Weg zur Entwicklung  eines Heilmittels sein“, meinte  der Marburger Virologe im Gespräch  mit der OP. Jedoch könne  es noch bis zu zehn Jahre  dauern, bis dieses marktreif sei.  Weil Viren im Gegensatz zu  den Zellen von Menschen oder  Tieren nur über sehr wenige  Proteine verfügen, benötigen sie  die Hilfe von Proteinen der von  ihnen okkupierten Zellen, die  sie sich mit einigen Tricks auch  zu eigen machen. Das genauere  Verständnis der Interaktion an  der Schnittstelle von Viren und  Zellen stellt einen wichtigen  Ansatzpunkt für die mögliche  Medikamententwicklung dar. 
Im Mittelpunkt des Interesses  der Forscher aus Marburg, Dänemark  und Irland stand das  vireneigene Protein VP30. „Es  nimmt eine Schlüsselstellung in  der Vermehrung von Ebolaviren  ein“ erläutert Becker. Es fördere  entweder die Vermehrung des  Virenerbguts oder sorge dafür,  dass die Genprodukte in Proteine  übersetzt werden. 
Das Umschalten von der einen  Funktion auf die andere erfolge,  indem sich chemische Anhängsel  – in diesem Fall Phosphatgruppen  – an bestimmte Stellen  von VP30 anheften.
Becker und sein Team fanden  heraus, dass ein Enzym der Zelle  durch das Virus „gekidnappt“  wird. Man könnte das auch eine  Zwangsverheiratung nennen,  bei der sich ein weiteres Virusprotein  – das Nukleoprotein NP  – gewissermaßen als Kuppler  beteilige, erklärt Becker. 
Und das funktioniert so: Das  Nukleoprotein verkuppelt die  Phosphatgruppen der Zelle und  das Zielmolekül VP30, indem es  die beiden in räumlicher Nähe  zueinander platziert – wie einen  Tischherrn zu seiner Tischdame.  Für die zwei Partner gibt  es Kontaktstellen, die einander  benachbart liegen. Beide Partner  passen zu ihrer Kontaktstelle  auf dem Nukleoprotein wie  ein Stecker zur Steckdose. 
Mit dem Wissen um die Rolle  des „Kupplerproteins“ trickste  das Forschungsteam dann im  Labor das Virus aus. 
Mit Hilfe des Fachwissens von  Bioinformatikern verwendeten  die Forscher eine erprobte Methode  der Molekularbiologie  und erzeugten künstlich einen  molekularen Doppelgänger der  Kontaktstellen auf dem „Kuppler-Protein“, der das Andocken  des zellulären Enzyms verhinderte. 
Dieser „Doppelgänger“ sollte  in Ebolavirus-infizierte Zellen  eingebracht werden, um die  schädliche Interaktion zwischen  Zelle und Virus zu verhindern –  und tatsächlich vermehrte sich  das Virus eindeutig schlechter.  „Unsere Befunde zeigen,  dass der künstlich hergestellte  Hemmstoff die Infektion durch  das Ebolavirus unterdrückt“,  erläutert Beckers Mitarbeiterin  Dr. Nadine Biedenkopf. Damit  ein marktreifes Heilmittel entwickelt  werden kann, müssen  die jetzt noch auftretenden Nebenwirkungen  des Proteinaustauschs  ausgeschlossen werden. 
Denn der künstlich hergestellte  Hemmstoff hemmt neben der  Vermehrung des Virenerbguts  auch andere wichtige Prozesse  in der Zelle. Jetzt ist die Zusammenarbeit  der Virologen mit  Bioinformatikern und Spezialisten  aus der Medizinchemie gefragt. 
Um neue Hemmstoffe gegen  das Ebolavirus testen zu können,  hat Beckers Arbeitsgruppe  außerdem ein Bildgebungsverfahren  etabliert, mit dem sich  Bewegungen virenähnlicher  Partikel durch lebende Zellen  detailgenau verfolgen lassen.  „Auch hiermit soll die Schnittstelle  zwischen Virus und Zelle  auf mögliche Ziele für antivirale  Wirkstoffe untersucht werden“,  erläutert Becker. 


„Nicht erst dann reagieren, wenn es brennt“

Zur Ebola-Forschungsgruppe an der Uni Marburg gehören rund 20 Wissenschaftler in der Virologie.

Für die Forschungsarbeiten zum Ebolavirus haben Professor Stephan Becker und sein Team in den vergangenen Jahren umfassendes Know-how über die hochgefährlichen Viren zusammengetragen.

Marburg.
Becker leitet das Institut für Virologie der Philipps- Universität. Das Marburger Institut verfügt über eines der Labore mit dem höchsten Sicherheitsstandard in Europa, das für Studien an lebensgefährlichen Erregern wie Ebola- und Marburg-Virus die besten Voraussetzungen bietet.
Seit dem Ausbruch der Seuche in drei westafrikanischen Staaten stand die Ebola-Forschung im Mittelpunkt des öffentlichen Interesses, nachdem die Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgrund der Epidemie mit hunderten von Toten den internationalen Gesundheitsnotstand ausgerufen hatte.
„Es war die größte bekannte Ebolavirus-Epidemie und sie endete in Westafrikas erst im Jahr 2016, nachdem sie mehr als 11 000 Todesopfer gefordert hatte“, sagt der Marburger Virologe. Dass die Epidemie eingedämmt werden konnte, daran war er mit seinem Team ebenfalls beteiligt.
So war nach einer beispiellosen gemeinsamen Kraftanstrengung von Wissenschaftlern, Medizin und den Gesundheitsbehörden ein ursprünglich an der Uni Marburg entwickelter Ebola-Impfstoff im Schnellverfahren zur Marktreife gebracht worden. Becker setzte sich zusammen mit Kooperationspartnern aus Hamburg und Berlin vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung maßgeblich für ein schnelles Testverfahren ein. So konnte der bis dato nur in Tierexperimenten erprobte potenzielle Impfstoff schließlich einsatzfähig gemacht werden. Die Epidemie habe auch die Arbeit seines Forscherteams entscheidend verändert, sagt Becker. „Wir legen jetzt einen stärkeren Schwerpunkt auf die angewandte Forschung.“ Die werde neben der virologischen Grundlagenforschung immer wichtiger. Es gelte, für den Fall weiterer Ebola-Epidemien möglichst gut gerüstet zu sein. Eine Lehre aus der fieberhaften Suche nach einem Impfstoff sei es auch, dass man künftig „nicht erst dann reagieren“ wolle, „wenn es brennt“, fasst der Marburger Virologe ein Fazit von Forschern aus der ganzen Welt zusammen. So sei es eines der Ziele der Ebola-Forschung, noch bessere und effektivere Impfstoffe oder sogar Heilmittel zu entwickeln. Allein an der Uni Marburg gehören zur AG von Becker, die sich wissenschaftlich mit dem Ebolavirus und dem verwandten Marburg-Virus befasst, rund 20 Forscher. Wie funktionieren die Viren? Warum machen sie krank? Das sind zwei Fragen, die im Fokus stehen. Gefördert werden die Forschungsarbeiten auch durch den Marburger Sonderforschungsbereich 1021 der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Quelle: Oberhessische Presse

Labor statt Ferien: Schüler lernen bei der „Marphili“-Simulation.

Epigenetische Kontrollmechanismen der Genantwort der Wirtszelle bei Infektionen mit Coronavirus 229E

Interdisziplinäres Team der Universität Gießen identifiziert epigenetische Kontrollmechanismen der Genantwort der Wirtszelle bei Infektionen mit dem Coronavirus 229E

Nr. 61 • 28. April 2017
Pressemitteilung der Justus-Liebig-Universität Gießen

Coronaviren sind weltweit verbreitete wichtige Verursacher von humanen und tierischen Erkrankungen, insbesondere der  Atmungsorgane. Durch ihr großes Genom, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren, können sie sich besonders vielfältig und schnell an neue Situationen anpassen. Wie bewerkstelligen die Coronaviren es, den zellulären Stoffwechsel so umzuprogrammieren, dass neue infektiöse Viruspartikel produziert werden? Und was sind die  molekularen Ursachen der unterschiedlichen Krankheitsverläufe durch verschiedene Coronavirus Infektionen? Ein interdisziplinäres Forscherteam der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU)hat nun die Genantwort der Wirtszelle und ihre epigenetischen Kontrollmechanismen entschlüsselt.

Die vier bekannten humanen Coronaviren, zu denen auch das in der Studie untersuchte Coronavirus 229E gehört,  verursachen überwiegend relativ milde verlaufende und vorübergehende Infektionen der oberen Luftwege. „Infektionen mit den ähnlich aufgebauten verwandten zoonotischen Coronaviren SARS-CoV und MERS-CoV hingegen können zu schwersten Lungenentzündungen bis hin zum Lungenversagen führen, wenn diese Viren aus dem Tier in einen menschlichen Wirt wechseln“, so Prof. Dr. John Ziebuhr, Virologe an der JLU. Wie alle Viren benötigen auch Coronaviren einen geeigneten Wirt, um sich zu vermehren. Nach dem Eindringen in spezifische Wirtszellen wird das Coronavirus-Genom im Zytoplasma infizierter Zellen freigesetzt und dort vermehrt. In den erkrankten Organen finden sich vermehrt Botenstoffe des angeborenen Immunsystems, insbesondere sogenannte Zytokine, und entzündliche Veränderungen. Basierend auf ihrer Expertise in der Analyse molekularer Entzündungsvorgänge haben  Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus der Pharmakologie nun in Zusammenarbeit mit Kollegen/innen aus der Virologie, der Biochemie und der Genetik die molekularen Vorgänge in den infizierten Zellen systematisch erfasst.

Bioinformatische Analysen zeigten, dass das virusregulierte Genspektrum vermutlich deutlich komplexere biologische Funktionen steuert, als das einer nur entzündlich aktivierten Zelle. Um besser zu verstehen, wie ein im Zytoplasma replizierendes Virus so umfassend die Genomfunktionen einer Wirtszelle beeinflussen kann, kartierten die Forscherinnen und Forscher fünf epigenetische „Fingerabdrücke“ der DNA-Hüllproteine (den Histonen). „Wir haben über tausend durch Coronaviren aktivierte DNA-Elemente, sogenannte Enhancer, gefunden, die ein eigenes Muster  bilden und offenbar dafür sorgen, dass nur ganz bestimmte Gene des Zellstoffwechsels so aktiviert werden, dass sie dem Virus nützen. Gleichzeitig werden andere DNA Bereiche im Zellkern abgeschaltet oder ihre Aktivität gedämpft – offenbar um Genprodukte, die die Zellen schützen oder andere Immunzellen anlocken könnten, zu blockieren“, erklärt Marek Bartkuhn, Genetiker und Bioinformatiker an der JLU. Coronaviren führen also zu einer genomweiten Reprogrammierung von Funktionen im Zellkern.

In einem weiteren Ansatz unterbrachen die Forscherinnen und Forscher die Signalwege, die zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, einem zentralen genetischen Schalter von Immunvorgängen, führen und untersuchten die Konsequenzen sowohl für die Virusreplikation als auch für die Wirtszellfunktionen. So konnten sie zeigen, dass Coronaviren die Aktivität dieses wichtigen Faktors deutlich hemmen – wodurch eine mögliche Abwehrreaktion der Wirtszelle abgeschwächt wird –, aber nicht komplett aufheben. Dadurch bleiben bestimmte Zellfunktionen noch erhalten, die das Virus offenbar braucht.

„Diese Daten sind ein sehr interessantes Beispiel dafür, wie clever Mikroben die Balance von intrazellulären Signalwegen beeinflussen, um sich einen Vorteil zu verschaffen“, sagt Prof. Dr. Lienhard Schmitz vom Biochemischen Institut der JLU, der schon seit Jahren zusammen mit dem Leiter der Studie, dem Pharmakologen Prof. Dr. Michael Kracht vom Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie der JLU, das NF-κB-System molekular untersucht. „Wir haben im Rahmen dieser Untersuchungen einerseits besser verstanden, wie ein Coronavirus mechanistisch funktioniert“, so Prof. Kracht. „Zum anderen haben wir mit Hilfe von pharmakologischen Substanzen und neuen genetischen Methoden wie der RNA-Interferenz und der Genschere Crispr/Cas9 auch Wege gefunden, die Coronavirus-spezifischen Gene gezielt zu hemmen.“

Diese Ansätze sollen nun im Rahmen der neuen klinischen Forschergruppe (KFO 309 „Virus-induziertes Lungenversagen – Pathobiologie und neue Therapiestrategien“), die sich mit Virusinfektionen der Lunge beschäftigt, in krankheitsnäheren Situationen weiterentwickelt werden. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hoffen, dass man in Zukunft das Ausmaß der Zellschädigung bei einer Coronavirus-Infektion anhand der Gensignatur voraussagen und dann mit Medikamenten, die im Zellkern angreifen, die weitere Aktivierung dieser Gene verhindern kann.

Prof. Kracht hebt die intensive Zusammenarbeit der beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hevor: „Nur die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Forschungsverbünde TRR81 ‚Chromatin changes in differentiation and malignancies‘  und SFB1021 ‚RNA viruses: RNA metabolism, host response and pathogenesis‘ bündeln die für ein derartig aufwändiges Projekt notwendige biomedizinische Expertise, stellen die Plattformen an wissenschaftlichen Methoden bereit und ermöglichen uns so eine internationale Sichtbarkeit in diesem Forschungsbiet.“

Publikation:
Poppe M, Wittig S, Jurida L, Bartkuhn M, Wilhelm J, Muller H, Beuerlein K, Karl N, Bhuju S, Ziebuhr J, Schmitz ML, Kracht M. 2017: The NF-κB-dependent and -independent transcriptome and chromatin landscapes of human coronavirus 229E-infected cells.
PLoS Pathog 13:e1006286. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006286
Online: http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006286

Weitere Informationen:
www.uni-giessen.de/cms/rbi

Kontakt:
Prof. Dr. Michael Kracht
Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie
Biomedizinisches Forschungszentrum Seltersberg (BFS)
Schubertstraße 81, 35392 Gießen
Telefon: 0641 99-47600/-39740

Quelle: Pressestelle der Justus-Liebig-Universität Gießen, Telefon: 0641 99-12041