Epigenetische Kontrollmechanismen der Genantwort der Wirtszelle bei Infektionen mit Coronavirus 229E

Interdisziplinäres Team der Universität Gießen identifiziert epigenetische Kontrollmechanismen der Genantwort der Wirtszelle bei Infektionen mit dem Coronavirus 229E

Nr. 61 • 28. April 2017
Pressemitteilung der Justus-Liebig-Universität Gießen

Coronaviren sind weltweit verbreitete wichtige Verursacher von humanen und tierischen Erkrankungen, insbesondere der  Atmungsorgane. Durch ihr großes Genom, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren, können sie sich besonders vielfältig und schnell an neue Situationen anpassen. Wie bewerkstelligen die Coronaviren es, den zellulären Stoffwechsel so umzuprogrammieren, dass neue infektiöse Viruspartikel produziert werden? Und was sind die  molekularen Ursachen der unterschiedlichen Krankheitsverläufe durch verschiedene Coronavirus Infektionen? Ein interdisziplinäres Forscherteam der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU)hat nun die Genantwort der Wirtszelle und ihre epigenetischen Kontrollmechanismen entschlüsselt.

Die vier bekannten humanen Coronaviren, zu denen auch das in der Studie untersuchte Coronavirus 229E gehört,  verursachen überwiegend relativ milde verlaufende und vorübergehende Infektionen der oberen Luftwege. „Infektionen mit den ähnlich aufgebauten verwandten zoonotischen Coronaviren SARS-CoV und MERS-CoV hingegen können zu schwersten Lungenentzündungen bis hin zum Lungenversagen führen, wenn diese Viren aus dem Tier in einen menschlichen Wirt wechseln“, so Prof. Dr. John Ziebuhr, Virologe an der JLU. Wie alle Viren benötigen auch Coronaviren einen geeigneten Wirt, um sich zu vermehren. Nach dem Eindringen in spezifische Wirtszellen wird das Coronavirus-Genom im Zytoplasma infizierter Zellen freigesetzt und dort vermehrt. In den erkrankten Organen finden sich vermehrt Botenstoffe des angeborenen Immunsystems, insbesondere sogenannte Zytokine, und entzündliche Veränderungen. Basierend auf ihrer Expertise in der Analyse molekularer Entzündungsvorgänge haben  Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus der Pharmakologie nun in Zusammenarbeit mit Kollegen/innen aus der Virologie, der Biochemie und der Genetik die molekularen Vorgänge in den infizierten Zellen systematisch erfasst.

Bioinformatische Analysen zeigten, dass das virusregulierte Genspektrum vermutlich deutlich komplexere biologische Funktionen steuert, als das einer nur entzündlich aktivierten Zelle. Um besser zu verstehen, wie ein im Zytoplasma replizierendes Virus so umfassend die Genomfunktionen einer Wirtszelle beeinflussen kann, kartierten die Forscherinnen und Forscher fünf epigenetische „Fingerabdrücke“ der DNA-Hüllproteine (den Histonen). „Wir haben über tausend durch Coronaviren aktivierte DNA-Elemente, sogenannte Enhancer, gefunden, die ein eigenes Muster  bilden und offenbar dafür sorgen, dass nur ganz bestimmte Gene des Zellstoffwechsels so aktiviert werden, dass sie dem Virus nützen. Gleichzeitig werden andere DNA Bereiche im Zellkern abgeschaltet oder ihre Aktivität gedämpft – offenbar um Genprodukte, die die Zellen schützen oder andere Immunzellen anlocken könnten, zu blockieren“, erklärt Marek Bartkuhn, Genetiker und Bioinformatiker an der JLU. Coronaviren führen also zu einer genomweiten Reprogrammierung von Funktionen im Zellkern.

In einem weiteren Ansatz unterbrachen die Forscherinnen und Forscher die Signalwege, die zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, einem zentralen genetischen Schalter von Immunvorgängen, führen und untersuchten die Konsequenzen sowohl für die Virusreplikation als auch für die Wirtszellfunktionen. So konnten sie zeigen, dass Coronaviren die Aktivität dieses wichtigen Faktors deutlich hemmen – wodurch eine mögliche Abwehrreaktion der Wirtszelle abgeschwächt wird –, aber nicht komplett aufheben. Dadurch bleiben bestimmte Zellfunktionen noch erhalten, die das Virus offenbar braucht.

„Diese Daten sind ein sehr interessantes Beispiel dafür, wie clever Mikroben die Balance von intrazellulären Signalwegen beeinflussen, um sich einen Vorteil zu verschaffen“, sagt Prof. Dr. Lienhard Schmitz vom Biochemischen Institut der JLU, der schon seit Jahren zusammen mit dem Leiter der Studie, dem Pharmakologen Prof. Dr. Michael Kracht vom Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie der JLU, das NF-κB-System molekular untersucht. „Wir haben im Rahmen dieser Untersuchungen einerseits besser verstanden, wie ein Coronavirus mechanistisch funktioniert“, so Prof. Kracht. „Zum anderen haben wir mit Hilfe von pharmakologischen Substanzen und neuen genetischen Methoden wie der RNA-Interferenz und der Genschere Crispr/Cas9 auch Wege gefunden, die Coronavirus-spezifischen Gene gezielt zu hemmen.“

Diese Ansätze sollen nun im Rahmen der neuen klinischen Forschergruppe (KFO 309 „Virus-induziertes Lungenversagen – Pathobiologie und neue Therapiestrategien“), die sich mit Virusinfektionen der Lunge beschäftigt, in krankheitsnäheren Situationen weiterentwickelt werden. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hoffen, dass man in Zukunft das Ausmaß der Zellschädigung bei einer Coronavirus-Infektion anhand der Gensignatur voraussagen und dann mit Medikamenten, die im Zellkern angreifen, die weitere Aktivierung dieser Gene verhindern kann.

Prof. Kracht hebt die intensive Zusammenarbeit der beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hevor: „Nur die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Forschungsverbünde TRR81 ‚Chromatin changes in differentiation and malignancies‘  und SFB1021 ‚RNA viruses: RNA metabolism, host response and pathogenesis‘ bündeln die für ein derartig aufwändiges Projekt notwendige biomedizinische Expertise, stellen die Plattformen an wissenschaftlichen Methoden bereit und ermöglichen uns so eine internationale Sichtbarkeit in diesem Forschungsbiet.“

Publikation:
Poppe M, Wittig S, Jurida L, Bartkuhn M, Wilhelm J, Muller H, Beuerlein K, Karl N, Bhuju S, Ziebuhr J, Schmitz ML, Kracht M. 2017: The NF-κB-dependent and -independent transcriptome and chromatin landscapes of human coronavirus 229E-infected cells.
PLoS Pathog 13:e1006286. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006286
Online: http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006286

Weitere Informationen:
www.uni-giessen.de/cms/rbi

Kontakt:
Prof. Dr. Michael Kracht
Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie
Biomedizinisches Forschungszentrum Seltersberg (BFS)
Schubertstraße 81, 35392 Gießen
Telefon: 0641 99-47600/-39740

Quelle: Pressestelle der Justus-Liebig-Universität Gießen, Telefon: 0641 99-12041

Bundeskanzlerin Angela Merkel im Gespräch mit Cornelius Rohde (Institut für Virologie, Marburg)

Die Kanzlerin bekennt sich zum Ziel der UN-Agenda 2030, dass jeder Mensch ein Anrecht auf Gesundheitsversorgung hat. Sie setzt sich für die Entwicklung neuer Impfstoffe gegen Tropenkrankheiten ein und warnt vor dem Missbrauch von Antibiotika.

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18. Februar 2017

Die Fragen stellte Cornelius Rohde, Doktorand am Institut für Virologie der Philipps-Universität Marburg.

Cornelius Rohde:
Frau Bundeskanzlerin, für nächste Woche haben Sie zum 3. Internationalen Deutschlandforum eingeladen. Das Thema dieses Mal ist die globale Gesundheit. Durch Globalisierung sind Distanzen und Grenzen viel leichter zu überwinden. Dies galt auch für die Tropenkrankheit Ebola, die in den letzten Jahren weltweit tausende Menschen betroffen hat. Dabei waren Hilfsorganisationen wie die „Ärzte ohne Grenzen“ am Anfang oft auf sich alleine gestellt. Ist die deutsche Bürokratie hier zu schwerfällig, um schnell internationale Hilfe zu gewährleisten? Und was kann das Deutschlandforum beitragen?

Bundeskanzlerin Merkel:
Ja, ich freue mich erstmal, dass das Deutschlandforum wieder zu Gast ist. Das ist jetzt das dritte Mal, dass wir uns treffen, und diesmal auch das Thema Gesundheit auf die Tagesordnung gesetzt haben. In der Tat hat die Weltgemeinschaft –inklusive Deutschland –nicht ausreichend schnell reagiert, als Ebola auftrat, und „Ärzte ohne Grenzen“ und andere haben sich sehr alleine gefühlt. Und deshalb will ich auch noch mal sagen, was für einen herausragenden Beitrag sie damals geleistet haben. Wir haben dann sehr schnell überlegt: Was kann man machen, welche Lektionen kann man aus dieser Ebola-Krise ziehen? Ich habe dann 2015 einen Sechs-Punkte-Plan vorgestellt, und wir haben bei den Vereinten Nationen eine Initiative gestartet, mit der das Thema „Lessons learnt from Ebola“ auf die Tagesordnung gesetzt wurde, jetzt auch Maßnahmen ergriffen wurden. Ich selber bin auch zur WHO nach Genf gefahren, habe mich dort dafür eingesetzt, dass wir bessere Pandemiepläne haben. Und wir werden bei unserem G20-Treffen in diesem Jahr vorher ein Gesundheitsminister-Treffen haben, bevor sich die Staats- und Regierungschefs treffen. Auf diesem Gesundheitstreffen wird es auch eine Simulation geben: Wie kann man in Zukunft weltweit schneller darauf reagieren –von dem Bekanntwerden eines solchen Pandemieausbruchs bis dahin, dass dann auch internationale Hilfe zur Verfügung gestellt wird, zusammen mit der WHO, zusammen mit der Weltbank, zusammen mit den Vereinten Nationen; so dass ich hoffe, dass wir in Zukunft besser gerüstet sind.

Vernachlässigte Tropenkrankheiten haben oft eines gemeinsam: Es gibt keine Impfstoffe dagegen. Ein Grund hierfür ist, dass diese Krankheiten meistens in Ländern auftreten, in denen sich die Bevölkerung keine teuren Medikamente leisten kann. Laut WHO betrifft dies rund eine Milliarde Menschen weltweit. Was können Sie tun, damit Unternehmen in solche Impfstoffe investieren und wo liegen die Vorteile für uns Deutschen?

Wir haben dieses Thema bereits bei unserem G7-Treffen in Elmau auf die Tagesordnung gesetzt, wie ja insgesamt das Thema „globale Gesundheit“ –glaube ich –von allergrößter Bedeutung ist. Wir haben in den Entwicklungszielen für 2030 das sehr anspruchsvolle Ziel, dass jeder Bürger der Welt –egal welchen Alters –ein Anrecht auf Gesundheitsversorgung hat. Und da sind wir dann natürlich bei den ärmeren Ländern, wo gerade eben diese Tropenkrankheiten oft nicht gut behandelt werden können. Wir haben im Zusammenhang mit G7 eine Forschungsinitiative auf den Weg gebracht, um Unternehmen zu helfen, solche Impfstoffe zu entwickeln. Und daran werden wir auch entschieden weiterarbeiten. Und ich werde auch im Rahmen der G20-Präsidentschaft schauen, ob wir noch mehr Mitstreiter auf diesem Weg bekommen können. Wir Deutschen, das haben wir ja durch die Flüchtlinge gesehen, haben immer ein Interesse daran, dass Menschen anderswo vernünftig, gut leben können, um eben Fluchtursachen zu bekämpfen. Und da fällt für mich die Gesundheitsversorgung natürlich auch in dieses Gebiet.

Neben den Tropenkrankheiten rücken auch wieder vermehrt bakterielle Infektionen in die Schlagzeilen. Die Gründe hierfür sind Resistenzen gegen Antibiotika. Selbst Reserveantibiotika zeigen keine Wirkung mehr. War man sich hier zu sicher, alles im Griff zu haben, und wurde es versäumt, in Deutschland, was einmal als „Apotheke der Welt“ bezeichnet wurde, durch gezielte Förderung rechtzeitig neue Antibiotika zu entwickeln?

Ich habe mich im Vorfeld unserer G7-Präsidentschaft auch sehr intensiv mit Pharmaunternehmen unterhalten, wie das mit der Entwicklung neuer Antibiotika ist. Und habe dabei gelernt, dass die Entwicklung neuer Antibiotika ein sehr komplizierter Vorgang ist: dass man manchmal Zufallsfunde macht, aber dass man mit jedem Antibiotikum, was man hat, sehr sorgsam umgehen sollte, um die Resistenzen nicht zu schnell entstehen zu lassen. Und da sind wir dann bei dem zweiten Punkt: vorschriftsmäßige Einnahme der Antibiotika, keine zu häufige Einnahme von Antibiotika und der sogenannte Ein-Gesundheits-Ansatz von Mensch und Tier. Wir wissen, dass gerade in der Landwirtschaft in einigen Ländern der Welt noch sehr stark Antibiotika verabreicht werden, die dann auch wieder den Menschen erreichen. Und deshalb sind wir auch hier in Deutschland dabei, wirklich diese Gefahrenherde einzudämmen und wirklich uns bewusst zu sein: Antibiotika sind eine sehr große Entdeckung–jedes Mal –, und deshalb darf man nur sachgerecht mit ihnen umgehen.

In vielen Entwicklungsländern ist medizinische Versorgung nicht flächendeckend gewährleistet. Diese Problematik möchten Sie mit Hilfe von modernen Kommunikations-und Informationstechnologien beheben und somit einen Beitrag zur globalen Gesundheit leisten. Was kann die Bundesrepublik Deutschland konkret tun, um mit Hilfe solcher E-Health-Konzepte hier einen Beitrag zu leisten?

Wir können von deutscher Seite natürlich erst mal selber Vorbild sein. Wir haben ein solches Gesetz jetzt auf den Weg gebracht–für die Digitalisierung im Gesundheitswesen. Ich glaube, das kann sehr weiterführend sein; damit können wir auch anderen Ländern ein Beispiel geben. Hier geht es auf der einen Seite darum, die Chancen der Digitalisierung zu nutzen, also Gesundheitsdaten auch dazu zu verwenden, um zum Beispiel –anonymisiert–Muster zu erkennen und neue Produkte zu entwickeln. Auf der anderen Seite ist Gesundheit auch ein sehr sensibles Gebiet für den Datenschutz. Hier muss man jeweils die richtige Balance finden. Wir wissen, dass wir für die Behandlung weltweiter Gefährdungen und die Situation im Gesundheitsbereich die Digitalisierung sicherlich sehr gut werden nutzen können–und damit auch Chancen für Menschen in Afrika, die vielleicht sonst auch wenig Zugang zu Informationen haben, sehr verbessert werden können. Und deshalb bin ich der Meinung: Wir sollten die Chancen der Digitalisierung mehr sehen als die Risiken. Aber wir müssen uns natürlich auch mit Fragen des Datenschutzes intensiv auseinandersetzen.

Quelle: www.bundeskanzlerin.de

SFB 1021 von DFG weiterbewilligt

Der Bewilligungsausschuss für Sonderforschungsbereiche der Deutschen Forschungsgemeinschaft beschloss am 18. November 2016 die Förderung des SFB 1021 „RNA Viren Metabolismus viraler RNA, Immunantwort der Wirtszellen und virale Pathogenese“ für weitere vier Jahre (2017 – 2020). In der neuen Bewilligungsperiode werden 16 Forschungsprojekte aus Marburg und Gießen sowie zwei zentrale Projekte mit Servicefunktionen (Virus Genomik und Transkriptomik sowie Proteomik von Virus-infizierten Zellen) gefördert.

Pressemitteilung Philipps-Universität Marburg

Pressemitteilung Deutsche Forschungsgemeinschaft

Erst die hohe Anzahl von Infizierten in Südamerika macht Zika-Virus zur Risiko-Krankheit

>>>  Aktuelle Informationen des Instituts für Virologie (Marburg) zum Zika-Virus – FAQ  <<<

Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat in Sachen Zika-Virus weltweit den Gesundheitsnotstand ausgerufen. Die Virologen der Marburger Universität haben mit dem Virus bisher nicht viel zu tun.

Marburg.
In Sachen Zika-Virus sind die Marburger Virologen bisher nicht gefordert. Das erläuterte Professor Stephan Becker, Leiter des Virologie-Instituts und des BSL4-Hochsicherheitslabors auf den Lahnbergen, im Gespräch mit der OP.
„Es gibt sehr viele verschiedene Arten von Viren, die sich von Insekten auf den Menschen übertragen“, erklärt Becker. So sei es auch für Virologen schwer, über alle dieser Arten einen Überblick zu behalten. Zudem seien die Marburger Wissenschaftler weniger auf die Erforschung dieser Familie der Flaviviren
spezialisiert. Stattdessen stehen andere Viren im Fokus der Marburger, wie die hochgefährlichen Ebola-Viren oder Marburg-Viren, die ein mit inneren Blutungen einhergehenden hämorraghisches Fieber verursachen, das im Infektionsfall häufig zum Tod führen kann.
Theoretisch müssten sich die Virologen aber jetzt auch vorbereiten auf die Möglichkeit. Impfstoffe gegen das Zika-Virus zu finden oder um Diagnosemethoden vorzuhalten.
Das Zika-Virus wurde 1947 erstmals in Uganda im „Zika Forest“ in Entebbe isoliert und erhielt von diesem Wald seinen Namen. Es verursacht das Zika-Fieber, und man nimmt an, dass es durch Aedes-Stechmücken übertragen wird. „Die Infektionskrankheit geht mit Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen, einer Entzündung der Augenbindehaut sowie seltener Muskel- oder Kopfschmerzen und Erbrechen einher“ und dauere im Normalfall höchstens sechs Tage, heißt es über die Krankheitssymptome und den -verlauf in einem Merkblatt des Gesundheitsdienstes des Auswärtigen Amtes.
„Das Zika-Virus ist kein gefährliches Virus, wenn man ein gesunder Mensch ist“, stellt Professor Becker klar. 80 Prozent der Infizierten würden überhaupt nicht krank, und der Rest werde im Normalfall „ein bisschen krank“. Das Problem sei allerdings die sehr hohe Zahl an Infektionen Südamerika. Zum Problem könne das Zika-Virus angesichts dieser plötzlich stark angestiegenen Zahl von Infizierten im Nordosten Brasiliens deswegen werden, weil es unter rund vier Millionen Infizierten auch Menschen mit einem bereits vorab geschwächten Immunsystem gebe.
Erforscht werden müsse jetzt auch genauer, ob die Erkrankung Auswirkungen auf Schwangere habe. Denn es gebe seit September 2015 vermehrt Berichte aus Brasilien, dass im Zusammenhang mit der Krankheit bei Neugeborenen Fälle von Mikroenzephalie (relativ kleiner Kopfumfang und mögliche geistige Behinderung) aufgetreten seien. Die Weltgesundheitsorganisation WHO habe sich aufgrund der Erfahrungen mit der Ebola-Epidemie für den „sicheren Weg“ entschieden, mit dem weltweiten Gesundheitsnotstand vor der Gefahr zu warnen, meint Becker. Das sei wichtig, solange nicht sicher sei, dass durch das Zika-Virus keine Gefahr für Schwangere existiere. Die Entwicklung von Impfstoffen könne durch die Ausrufung des Gesundheitsnotstands vorangetrieben werden, kommentierte Becker auf OP-Anfrage.
In den Fokus der WHO sei das Zika-Virus jetzt aber auch geraten, weil in Brasilien im Sommer die Olympischen Spiele stattfinden und dort viele Olympia-Touristen aus der ganzen Welt erwartet werden.
Eine Ausbreitung der Epidemie in Deutschland ist allerdings laut Becker nicht zu befürchten, denn das Virus wird nicht von Mensch zu Mensch übertragen, sondern von den Stechmücken auf den Menschen.
Bisher gibt es keine vorbeugenden Impfungen gegen das Zika-Virus. Becker weist deswegen wie die offiziellen Gesundheitsbehörden darauf hin, dass bei einem Besuch von Risikogebieten der Schutz vor Mückenstichen essentiell sei, um keine Erkrankung zu riskieren. In Sachen gefährlicher Viren sei übrigens noch nicht klar, welche Viren als nächste in den Fokus des öffentlichen Interesses geraten könnten, meint Becker.
So gebe es zwar eine WHO-Liste der potenziell gefährlichsten Kandidaten, auf der neben Ebola- und Marburg auch das Nipah-Virus, die Lassaviren oder das Rifttal-Virus stehen. „Aber man kann es nicht genau vorhersagen. Oft kommt der nächste Schlag der Viren aus einer Richtung, aus der man es vorher
nicht vermutet hat“, macht der Marburger Virologe deutlich.

Quelle: Oberhessische Presse